石炭酸作为煤焦油的直接副产品,尽快试制配剂。
将阿司匹林的合成定为根据地第一个化学合成药攻关项目。
双线启动:一方面,立即安排人员试验柳树皮提取水杨酸的土法,力求短期内获得少量粗品,摸索乙酰化制取阿司匹林,解决“有无”,并培训人员。
另一方面,集中精干力量,依托平台提供的小型高压釜设计和科尔比-施密特反应工艺,攻关以煤焦油苯酚为原料的合成水杨酸路径,并建立醋酸到醋酸酐的制备能力,目标是在一年左右实现阿司匹林的小批量、稳定化学合成。
在阿司匹林项目取得关键进展、人员得到锻炼、相关单元操作设备与经验有所积累后,启动苯佐卡因的研制,进一步拓展合成能力,获取重要局部麻醉药。
彻底放弃从苯开始的全合成。
改为寻求外部采购磺胺(SN)或对氨基苯磺酰氯(ASC)等核心中间体,根据地仅进行最后一步简单合成或直接制剂。
陈远逐字逐句地读完平台的分析,长长地舒了一口气,紧锁的眉头终于舒展开来。
思路清晰了。
“没错,就是这样。先解决能解决的,先生产最急需的。”他喃喃自语,手指在“漂白粉”、“石炭酸”、“阿司匹林”这几个词上重重划过。
“氯碱和煤焦油深化,这是基础,必须做。阿司匹林……合成路径清晰,原料有希望解决,就它了!”他做出了决定。苯佐卡因作为有价值的第二步目标。
而磺胺,必须改变思路,寻找外部渠道或依赖平台提供核心中间体。
能买到就干,不能买到就放弃。
他将平台的最终分析建议仔细记录下来,他需要向军工部和卫生部门汇报、争取资源和支持的核心依据。
有了明确的方向和阶梯式的目标,他感到心中的迷雾被驱散了。
根据地的医药化工之路,就从最基础的消毒剂和一颗乙酰水杨酸药片开始,一步步,扎实地走下去。
第二百二十三章撞了南墙
燧火平台的光幕再次流转,将青霉素生产的第二条技术路径早期液体深层发酵与溶剂萃取法详实地展现在陈远面前。
与磺胺全合成那令人绝望、需要一整个现代工业体系支撑的前置清单不同,这份方案显得单纯许多。
主要原料是玉米浆、山芋粉、糖蜜等根据地能设法解决的农产品,核心难点集中在无菌控制、发酵工艺、溶剂萃取和精密pH调节上。
尽管那一长串的必要设备从简易发酵罐、板框压滤机、耐腐蚀萃取罐、分液设备、溶剂回收蒸馏装置,到pH计、离心机、真空干燥器、无菌操作台依然让陈远感到头皮发麻,但至少这些东西不像合成氨工厂或氯碱车间那样遥不可及。
尤其是生物发酵过程危险性较低和治疗效果革命性这两行字,像黑暗中的烛火,重新点燃了他近乎熄灭的希望。
原料相对易得,安全性远高于磺胺全合成。他反复咀嚼着这两句话,手指无意识地敲击着粗糙的木桌,眼中渐渐有了光。
是的,这条路虽然同样陡峭,但似乎能看到一条可以攀爬的岩缝。那些设备,或许可以依靠平台的制造能力,结合根据地的五金和玻璃作坊,一点点攒出来。
无菌操作、发酵控制、溶剂回收这些都是技术和管理问题,可以靠严格训练和反复试错来攻克。
不像磺胺,那是一个他连试错资格都没有的领域。
饭要一口一口吃。先集中力量,把青霉素搞出来!
哪怕初期产率低、成本高,只要能产出一点点,就能证明路径可行,就能救命!他下定了决心,将磺胺全合成那令人窒息的文件暂时抛在脑后。
磺胺或许可以设法从上海黑市搞点原料药,或者等基础再扎实些,用平台提供的中间体只做最后几步合成。
他给自己,也给这个迫切的医疗需求,找到了一个退而求其次的出路。
然而光幕上接下来的几行字,像一根冰冷的针,轻轻刺破了他刚刚鼓起的勇气气泡。
平台在方案末尾,用异常冷静的语调列出了核心困难,其中第一条便是生物发酵过程虽然危险性较低,但无菌要求极高,易因染菌而失败。紧接着是无菌操作的维持、发酵过程稳定性控制、溶剂回收与损耗、产品纯度与效价控制困难、产率低以及生产周期长。
这些字眼让陈远发热的头脑稍稍降温。
他想起了曾经看过的资料,弗莱明发现青霉素后如何因为提取和纯化的巨大困难而一度搁置;弗洛里和钱恩团队在牛津有相对好得多的条件下,为了提纯一点点青霉素所付出的艰辛。
根据地的条件比当时的牛津差了何止百倍?但他很快又说服自己:我们有平台!
平台可以提供关键的设备设计、核心的部件甚至工艺指导!
我们可以用更严格的管理、更不惜人力的操作来弥补硬件的不足!
最坏的结果无非是失败,是浪费一些粮食和人力,但至少不会炸掉半个山头。
他继续向下看,平台给出了明确的步骤建议:无论选择哪条路径,首要任务是立即选拔有文化基础、细心可靠的青年进行强化化学与生物实验操作培训,选址建设符合基本防爆防火通风排污要求的简易制药作坊。
对,对!人才!场地!
陈远连连点头,觉得思路越来越清晰。他开始在心里盘算,可以从卫生学校、严州的自然科学院甚至前线识字的战斗骨干里挑选苗子。
场地可以选在更偏僻通风好的山坳。
他仿佛已经看到了一个简陋但井然有序的青霉素作坊的雏形。
可就在这时,一个之前被他有意无意忽略的关键问题猛地跳了出来,横亘在所有的蓝图之前。
菌种。
高产的青霉素生产菌种。
陈远的常识告诉他,不是任何发霉的瓜果上长的绿毛都叫产黄青霉,更不是任何产黄青霉都能产生足够多足够有效的青霉素。
美国同行们使用的是经过精心筛选甚至可能已经开始用紫外线或化学诱变改良过的菌株。
而在1939年的中国太行山深处,他们连最基本的微生物学实验室都没有。
必须自己找。
他咬了咬牙,将这个不容回避的问题输入平台。
不依靠外界协助,根据地能否自行分离筛选出可用于生产的青霉素产生菌?
光幕波动,一份全新的极为详实的青霉素研发启动方案菌种获取篇缓缓展开。
这一次平台没有给出任何取巧的捷径,而是铺开了一条最基础最经典也最考验耐心和运气的道路。
方案从第一阶段基础准备与菌种搜寻开始,预计将耗费两到四个月。
核心是建立最基本的微生物操作能力。
这需要立刻选拔三五名有文化基础、心灵手巧、细致耐心的青年,还需要设法从国统区、沦陷区甚至海外秘密动员和护送有微生物学、医学、化学背景的专业人员前来。
陈远知道这谈何容易!
需要平台设计和制造一批最基础的设备:至少要能放大四百倍分辨菌丝和孢子的简易光学显微镜。
用木箱、棉絮、电热丝和双金属片温控开关拼凑的土法恒温培养箱。
带层架和排水阀、用柴火加热的大型密封金属锅用于间歇灭菌,以及接种环、培养皿等琐碎物件。
培养基则主要依靠玉米粉、山芋、麦麸、豆饼的浸汁,补充些硝酸盐和糖。检测手段是在涂了葡萄球菌的平板上观察待测霉菌滤液是否能产生抑菌圈。
陈远读着,心头那点因为避开磺胺而升起的轻松感正在迅速消散。
这还仅仅是准备阶段,就已经涉及到人才搜罗、设备制造、原料准备、基础培训等一系列繁杂工作,每一项都需要时间,都需要资源,都充满了不确定性。
接着是第二阶段菌种分离筛选与初代菌株获取。
预计耗时至少六到十二个月,甚至更长。
流程写得非常清晰:广泛收集根据地一切可能发霉的物体,例如水果、粮食、土壤、旧物。
在尽可能洁净的环境下用土法灭菌的培养基进行分离。
在土恒温箱里培养,用简易显微镜观察成千上万个菌落寻找具有有隔菌丝和典型帚状枝结构的青霉。
将初步认定的青霉进行液体培养过滤得到滤液,最后用滤液去测试能否抑制葡萄球菌的生长。
一步接一步,严谨科学也无比漫长枯燥且成功率渺茫。
至少六个月才能获得第一株有活性的初代菌株。
陈远念出这行字,声音有些干涩。
更现实的情况是九个月到一年。
这还是在一切顺利、没有重大污染、核心技术人员(如果能有的话)全程指导的前提下。
而获得的会是什么?
是一株或多株极其原始的野生型青霉菌,其产青霉素的能力极弱、不稳定,发酵周期长,对培养条件要求苛刻,发酵液中青霉素浓度极低,杂质繁多,提纯难度极大,距离任何意义上的生产都遥不可及。
光幕最后总结道,此阶段的最终目标并非得到高产菌株,而是验证路径与培养队伍。
陈远靠在椅背上闭上了眼睛,有些苦涩地笑起来。
矿洞里一片寂静,只有油灯灯花偶尔爆开的噼啪声。
他仿佛看到了那样的场景:几个满怀热情但毫无经验的年轻人在弥漫着柴火烟味和霉菌孢子的简陋山洞里,日复一日地对着模糊的显微镜镜头,在成百上千个散发着各种气味的培养皿中寻找那一丝几乎不存在的蓝绿色希望。
失败失败再失败。
偶尔一次微弱的抑菌圈可能在下一次重复中消失无踪。
时间一个月一个月地流逝,前线伤员的感染在蔓延,而这里连一瓶真正有治疗效果的霉菌滤液都拿不出来。
理想是丰满的,道路是清晰的,但现实的骨感足以硌碎所有不切实际的幻想。
这条自力更生从零筛选的道路最大的成本是时间,而最大的敌人是那深不见底的不确定性。
根据地耗不起。
前线的将士等不起。
一股混合着焦虑挫败和强烈不甘的情绪猛地冲上陈远的头顶。
磺胺的路被现代化学工业的铜墙铁壁挡住。
青霉素的路又被最原始的生物学瓶颈一株高效的微生物扼住了喉咙。
难道拥有跨越时代的见识和燧火平台这样的助力还是要被困在这最基本的起点上重走一遍充满偶然与徒劳的自然发现之路?
不,绝不!
一个近乎疯狂的念头在他被逼到角落的思维中迸发出来。
他猛地坐直身体几乎是低吼着向平台发出指令:
放弃耗时漫长的自然筛选与常规诱变路径!
燧火平台,分析并推演是否可启动一项特殊制造任务,构建一台生物诱变与筛选机!
他语速加快,思路在极端压力下变得异常清晰锐利。
这台机器的核心功能不是无中生有创造生命,也不是直接打印菌种。
而是以我们能够从自然界获取的最普通的青霉菌株为原料,利用你数据库中可能存有的高产菌株遗传与生理信息作为蓝图和向导,在机器内部构建一个强化的定向的高速的人工进化环境!
用远超自然和常规实验室的诱变强度,配合高通量自动化的微型培养与实时代谢物分析筛选系统,在极短时间内模拟并加速完成自然界需要数万年、实验室需要数年的菌种改良过程!
我要的是在可接受的时间内得到一株或几株产量达到初步生产要求的菌株!告诉我这能不能做到?如果能代价是什么?
这一次燧火平台的光幕沉默了更长的时间。细微的光芒如流水般无声闪烁交织计算,仿佛在进行一场异常复杂的推演。陈远屏住呼吸拳头不自觉地握紧。
终于新的文字开始浮现,标题赫然是特殊项目定向超速菌种改良装置代号育种机可行性分析与方案概览。
陈远的心跳骤然加速,他快速阅读下去。
方案确认理论上可行。
该装置的核心理念正是陈远所描述的不创造,而是引导和加速进化。
它需要一个活体青霉菌孢子或菌丝片段作为种子,将其置于一个由平台精密控制的集成了多种物理与化学诱变因子的多模态诱变舱中。